Atypische antipsychotica

De atypische /nieuwe antipsychotica worden zo aangeduid omdat ze de typerende, kenmerkende bijwerking voor antipsychotica niet hebben.

Nadat het eerste antipsychoticum, chloorpromazine, was ontdekt, werd veel onderzoek verricht om na te gaan hoe het werkte zodat andere, soortgelijke middelen gefabriceerd konden worden. Dergelijke studies worden in het algemeen bij proefdieren uitgevoerd. Het bleek dat chloorpromazine een bijzonder soort stijfheid in deze dieren opwekte, catalepsie genaamd. Men meende dat het veroorzaken van catalepsie bij dieren voorspellend was voor een antipsychotisch effect bij mensen.

Als een nieuwe stof bij de proefdieren catalepsie teweegbracht, ging men er vanuit dat het bij de mens psychotische verschijnselen zouden verminderen. Op basis van deze gedachte ging men op zoek naar middelen die catalepsie bij proefdieren opwekten. Zo werd een hele reeks stoffen ontwikkeld die alle catalepsie veroorzaakten bij dieren: dat zijn de klassieke / oude antipsychotica. Toch is er een middel, clozapine, als antipsychoticum ontwikkeld ondanks het feit dat het niet tot catalepsie leidde bij proefdieren.

Clozapine (Leponex) werd door Sandoz in Zwitserland omstreeks 1960 ontwikkeld als een nieuw antipsychoticum. Het werd in Europa op de markt gebracht en bleek -ondanks het feit dat het geen catalepsie opwekte in proefdieren- een werkzaam antipsychoticum. Achteraf gezien, wijzen de oude, eerste studies er zelfs op dat clozapine werkzamer was dan de bestaande antipsychotica. Daarnaast leidde clozapine niet tot de parkinsonachtige bijwerkingen (houterigheid) die de andere middelen wel opwekten. Toch werd clozapine niet méér gebruikt dan de andere middelen en wekte het weinig bijzondere belangstelling op.

Clozapine viel pas op toen men (in Finland) merkte dat een aantal patiënten dood ging als gevolg van onderdrukking van de aanmaak van witte bloedlichaampjes (hetgeen leidt tot het vatbaar worden voor infecties) door clozapine. Als gevolg van dit gevaarlijke effect werd clozapine in Europa nog maar weinig voorgeschreven. In de Verenigde Staten, waar men in zaken als deze strenger is (althans was) dan in Europa, mocht het helemaal niet meer worden voorgeschreven. Een aantal psychiaters in de Verenigde Staten wilde echter een plaats voor clozapine ingeruimd zien. De controlerende instanties in de VS waren daar slechts toe bereid wanneer aangetoond kon worden dat clozapine werkzamer was dan de andere, bestaande antipsychotica.

Zo werd clozapine met chloorpromazine vergeleken bij patiënten met schizofrenie die al jarenlang ziek waren en niet verbeterden op de bestaande antipsychotische middelen: de echt "hopeloze" gevallen dus. In die studie bleek clozapine werkzamer te zijn dan chloorpromazine en verminderde het de klachten bij 30% van deze patiënten (chloorpromazine slechts bij 3%). Bovendien leidde clozapine niet tot parkinsonachtige bijverschijnselen. Patiënten leken ook wat actiever te worden.

Hiermee waren belangrijke stappen gezet: In de eerste plaats was er blijkbaar een middel dat patiënten met schizofrenie baatte die niet op andere medicijnen verbeterden. Ten tweede gaf het minder aanleiding tot bijwerkingen dan de bestaande stoffen. Tenslotte bleek dat catalepsie opgewekt bij proefdieren niets met een eventueel antipsychotisch effect bij mensen te maken heeft. In tegendeel, bij nader onderzoek bleek dat catalepsie verband houdt met de bijwerkingen die deze middelen bij de mens produceerden. Geen wonder dat al deze middelen dezelfde, typische, bijwerkingen produceerden.

Erger is dat deze vergissing de ontwikkeling van betere antipsychotica (dat wil zeggen, antipsychotica zonder bijwerkingen) decennia lang heeft opgehouden. Een uitgangspunt dat tientallen jaren de basis had gevormd voor het ontwikkelen van geneesmiddelen was foutief gebleken. Door het loslaten van dit valse fundament, deze schijnzekerheid, was de weg weer geopend om echt nieuwe middelen te ontwikkelen.

Inmiddels wordt clozapine veel voorgeschreven en gebruikt. In de eerste plaats omdat het zo goed werkzaam is, maar een even belangrijke reden is het dat het veel minder van de nare bijwerkingen vertoont die de typische / oude antipsychotica opwekken. Echter, aan clozapine kleven nadelen. De voornaamste hiervan is dat het bloed geregeld gecontroleerd moet worden omdat clozapine de aanmaak van witte bloedlichaampjes kan onderdrukken. Vandaar dat verschillende farmaceutische bedrijven erop uit zijn een middel de fabriceren dat even werkzaam is als clozapine, even weinig bijwerkingen vertoont, maar niet het risico in zich draagt van onderdrukking van de aanmaak van witte bloedlichaampjes. Dit lijkt goed te lukken.

Er zijn op het ogenblik meerdere van dergelijke middelen in Nederland beschikbaar. De eerste van deze reeks is al enkele jaren in Nederland verkrijgbaar en is ontwikkeld door een Belgisch bedrijf, Janssen Farmaceutica, op basis van wetenschappelijk onderzoek dat uit 1976 stamt (en dus niet met het doel clozapine na te bootsen). Deze stof blokkeert zowel de receptoren van dopamine als van serotonine (een andere belangrijk boodschapperstof in de hersenen).

Onderzoek bij proefdieren had namelijk aangetoond dat wanneer naast het dopamine systeem ook het serotonine systeem wordt geblokkeerd, geen catalepsie optreedt. Deze onderzoekers gingen er vanuit dat dit tot minder bijwerkingen bij de mens zou leiden. Studies bij patiënten met schizofrenie bevestigen dit. Op basis van deze studies werd Risperdal (risperidon) ontwikkeld dat als antipsychoticum op de markt is gebracht. Het vertoont, mits het niet te hoog wordt gedoseerd, inderdaad minder “typische” bijwerkingen, zoals parkinsonisme, dan de klassieke / oude antipsychotica, terwijl het even werkzaam is als de oudere middelen.

De tweede (Zyprexa, olanzapine, van de Amerikaanse firma Eli-Lilly) en derde (quetiapine, Seroquel van de Brits/Zweedse firma Astra Zeneca) van deze reeks zijn sinds in 1996 in Nederland verkrijgbaar en lijken in structuur of werkingsmechanisme nogal op clozapine. Beide zijn even werkzaam als de oude, klassieke antipsychotica (althans bij patiënten met schizofrenie), maar geven geen aanleiding tot de bijwerkingen die deze oude middelen in hun bruikbaarheid beperken. Onderdrukking van de aanmaak van witte bloedlichaampjes is bij deze nieuwe medicijnen niet beschreven. Of deze middelen uiteindelijk evenmin tot tardieve dyskinesie (TD) zullen leiden, zal de tijd moeten leren. Dat ze een vooruitgang betekenen ten opzichte van de klassieke antipsychotica staat echter al vast. Er zijn een aantal middelen aan de lijst van atypische antipsychotica toegevoegd waaronder aripiprazole (Abilify) en paliperidon (Invega) dat is afgeleid van risperidon.

De werking van atypische / nieuwe antipsychotica

Hoe de atypische/ nieuwe antipsychotica werken is nog niet duidelijk (maar is wel een vraag waar veel onderzoekers en farmaceutische bedrijven aandacht aan geven). Waarschijnlijk is hun werkzaamheid niet alleen gekoppeld aan een effect op dopamine receptoren, althans niet op de bekende dopamine systemen.

Een van de belangrijkste verschillen met de klassieke, oude antipsychotica is dat ze niet alle dopamine systemen blokkeren. Met name lijken zij het dopamine systeem dat verantwoordelijk is voor houding en beweging (en dat verminderd actief is bij de ziekte van Parkinson) met rust te laten. Daardoor wekken ze geen bijverschijnselen op die lijken op de ziekte van Parkinson. Geopperd is dat dit komt door hun invloed op andere hersensystemen zoals serotonine, maar aangetoond is dit nog niet.

Atypische / nieuwe antipsychotica zijn evenals de typische / oude antipsychotica, voor zover bekend, veilig bij overdosering. Clozapine is alleen met grote voorzorg te gebruiken vanwege de kans op het onderdrukken van de aanmaak van witte bloedlichaampjes.

Wat betreft de nieuwere atypische antipsychotica zijn vooralsnog geen gevaarlijke bijwerkingen of risico's bekend.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van de atypische/ nieuwe antipsychotica zijn niet die van de typische antipsychotica; ze zijn immers ontwikkeld op basis van het ontbreken van die bijwerkingen. Dystonie, akathisie en parkinsonisme vertonen deze middelen dan ook niet of nauwelijks. Of ze tot tardieve dyskinesie zullen leiden, is nog niet duidelijk. Gevallen van het maligne neurolepticum syndroom zijn wel voor clozapine, maar (nog) niet voor de andere middelen beschreven. Andere bijwerkingen zoals gewichtstoename worden wel gezien.