Tricyclische antidepressiva

Zoals zoveel geneesmiddelen in de psychiatrie zijn de oude heropnameremmers bij toeval ontdekt. Nadat chloorpromazine (ook bij toeval) was ontdekt als antipsychoticum ging men op zoek naar soortgelijke middelen. Hiertoe probeerde men stoffen te maken die qua chemische structuur op chloorpromazine leken.

Een dergelijk preparaat werd in 1954 gefabriceerd, imipramine (Tofranil) genaamd. Imipramine bleek echter niet de psychotische verschijnselen van de patiënten te verbeteren, maar wel voelden zij zich een stuk beter. Bij nader onderzoek bleek dat imipramine dit effect met name vertoonde bij patiënten die aan een ernstige depressieve stoornis leden. Een antidepressivum was geboren.

In navolging op imipramine werd een reeks antidepressiva gefabriceerd die wat betreft chemische structuur, werking en bijwerkingen niet wezenlijk van imipramine verschillen. Deze stoffen worden vanwege hun gemeenschappelijke chemische structuur ook wel de tricyclische antidepressiva genoemd (deze bestaat namelijk uit drie koolstofringen: tri-cyclisch).

Later zijn er ook middelen met vier koolstof ringen ontwikkeld: de tetracyclische (tetra=vier) antidepressiva. Deze verschillen echter nauwelijks van de tricyclische antidepressiva. Al deze middelen zijn uitstekende medicijnen ter behandeling van depressies. Er zijn nog geen stoffen gevonden die effectiever zijn dan deze al dertig tot veertig jaar oude geneesmiddelen.

Imipramine is van groot belang geweest in de psychiatrie. Depressie is een veel voorkomende aandoening, die in sterk uiteenlopende gradaties van ernst kan optreden.

Voordat imipramine beschikbaar was, bestond de behandeling van depressies uit elektroconvulsieve therapie (ECT, ook wel elektroshock genoemd). Hoewel deze behandeling nog altijd de meest snelle en werkzame manier is om een depressie te behandelen, kleefden met name vroeger veel nadelen aan ECT. In de vijftiger jaren, toen imipramine beschikbaar kwam, werd ECT nog zonder verdoving, of algehele narcose toegepast en was daardoor zeer beangstigend voor patiënten. Aangezien ECT, ook nu nog, een ingrijpende vorm van behandeling is (al is het alleen maar vanwege de narcose die iedere keer nodig is), was de beschikbaarheid van een pil die depressies kon behandelen een uitkomst.

De oude antidepressiva / oude heropnameremmers verschillen onderling niet in de manier waarop zij werken noch in de mate waarin zij werkzaam zijn. Zij oefenen hun werking uit door de heropname van verschillende boodschapperstoffen in de zenuwuiteinden te blokkeren.

Boodschapperstoffen worden door de ene zenuw uitgescheiden om een boodschap, een signaal, over te brengen naar een tegenoverliggende zenuw. Zenuwen worden gescheiden door een kleine spleet, synaps genoemd. Zo'n ruimte is belangrijk omdat, wanneer alle zenuwen zomaar aan elkaar vast zouden zitten, voortdurend signalen zouden worden afgegeven zonder dat er een manier zou zijn om deze af te remmen. Om een signaal over te brengen van de ene naar de andere zenuw moet een zenuw eerst een boodschapperstof afscheiden die dan via die synapsspleet naar de andere zenuw beweegt. Hoewel dit snel gaat, duurt het net even langer dan wanneer het signaal ononderbroken van zenuw naar zenuw zou kunnen gaan. Door deze vertraging in te bouwen kan het lichaam de signalen reguleren, besturen en in de hand houden.

Bij de andere zenuw aangekomen, hecht de boodschapperstof zich aan een ontvangstplaats, een receptor genaamd. Hierbij is de boodschapperstof het beste als een sleutel voor te stellen en de receptor het slot. Wanneer de sleutel in het slot zit, komt het signaal tot stand. Om te voorkomen dat deze boodschapperstoffen voortdurend aan deze receptoren blijven kleven, worden deze, of afgebroken, of weer (uit zuinigheid) terug opgenomen in de zenuw waar ze vandaan kwamen. Dit laatste proces heet heropname.

De antidepressiva verhinderen de heropname van een aantal van deze boodschapperstoffen. Het gaat hierbij wat betreft de oude antidepressiva om voornamelijk twee stoffen: serotonine en noradrenaline . De antidepressiva zorgen er dus voor dat serotonine en noradrenaline langer in de synapsspleet blijven omdat zij niet meteen terug opgenomen worden in de zenuw. Mogelijk dat zij daardoor ook langer een signaal afgeven.

Hoewel wij weten hoe de antidepressiva werken, is het niet duidelijk of het blokkeren van de heropname ook daadwerkelijk leidt tot de vermindering van de depressieve klachten. Waarschijnlijk heeft het antidepressieve effect van deze middelen niet direct te maken met het belemmeren van de heropname van serotonine en noradrenaline, maar met aanpassingen in de zenuwbanen. Deze adaptaties uiten zich in verminderde gevoeligheid van sommige en toegenomen gevoeligheid van andere zenuwbanen. Dergelijke effecten komen niet binnen een dag tot stand maar duren waarschijnlijk een tot twee weken. Vandaar dat de vermindering van de depressieve klachten niet onmiddellijk optreedt, maar een tot twee weken op zich laat wachten.

De oude heropnameremmers worden alle goed opgenomen uit de darm en kunnen als pillen of tabletten worden ingenomen. De meeste van deze middelen bereiken 2-4 uur na inname de maximum hoeveelheid in het bloed. Zij blijven meestal redelijk lang in het lichaam en kunnen daarom een tot tweemaal per dag worden ingenomen (meestal voor het slapen, omdat dit het slapen bevordert en de last van de bijwerkingen vermindert).

Bijna alle oude heropnameremmers worden in de lever omgezet tot (actieve) afbraakproducten. Deze afbraakproducten zijn zelf als antidepressiva werkzaam en ook als zodanig verkrijgbaar. Zo is desimipramine (Pertrofan) het afbraakproduct van imipramine (Tofranil) en nortriptyline (Nortrilen) dat van amitryptiline (Sarotex, Tryptizol).

De afbraakproducten vertonen minder bijwerkingen dan de stoffen waar zij vanaf stammen; dus desimipramine heeft minder bijwerkingen dan imipramine en nortriptyline minder dan amitryptiline. Alle oude heropnameremmers worden via de nieren in de urine uitgescheiden.

Bijwerkingen

De bijwerkingen die door alle oude antidepressiva / heropnameremmers worden veroorzaakt, hangen voor een groot deel samen met de eigenschap van deze middelen choline receptoren te blokkeren. Dit effect is waarschijnlijk niet noodzakelijk voor de antidepressieve werking van deze middelen.

Deze zogenaamde anticholinerge activiteit van de oude antidepressiva/ heropnameremmers uit zich in de volgende bijwerkingen: droge mond, droge huid, wazig zien, verstopping, hartkloppingen, trillen, moeilijker urineren.

Bij oudere patiënten kan ook verwardheid optreden. Deze bijwerkingen, hoewel onaangenaam, zijn op zich niet gevaarlijk. Bij patiënten met glaucoom (verhoogde druk in de oogbol) kan de oogboldruk echter gevaarlijk stijgen. Daling van de bloeddruk bij plotseling opstaan, hetgeen zich ook kan uiten in duizeligheid of zelfs vallen (met name bij oudere patiënten) is ook een bijwerking van deze middelen. Deze bijwerkingen treden met name bij de hogere doseringen op. De gevoeligheid voor deze bijwerkingen verschilt sterk van persoon tot persoon; wie er last van krijgen, is van te voren moeilijk te voorspellen.

Bij patiënten die een ritmestoornis van het hart hebben, kunnen de oude heropnameremmers deze verergeren (bij hele hoge doseringen kunnen zij ook bij gezonde mensen ritmestoornissen in het hart opwekken). Ritmestoornissen van het hart komen meestal bij oudere patiënten voor: vandaar dat het niet ongebruikelijk is om bij oudere patiënten alvorens te behandelen met een oude heropnameremmer eerst een elektrocardiogram (hartfilmpje) te maken om er zeker van de zijn dat de patiënt niet al ritmestoornissen heeft. Patiënten met een ritmestoornis van het hart kunnen de oude heropnameremmers beter niet gebruiken.

Bij patiënten bekend met epilepsie kunnen de antidepressiva de kans op epileptische aanvallen vergroten: zij kunnen op zich wel aan deze patiënten worden voorgeschreven, maar dan in lagere doseringen.

Sommige van de oude antidepressiva/ heropnameremmers zijn (met name in het begin van de behandeling) versuffend.
Tenslotte kunnen al deze middelen aanleiding geven tot seksuele bijwerkingen: problemen met het krijgen van een erectie, het houden ervan en moeilijker klaar komen.

Voorzorgsmaatregelen

Het grootste nadeel van de oude heropnameremmers is dat zij bij overdoseringen, zoals in het geval van suïcidepogingen, onveilig zijn: er kunnen levensgevaarlijke effecten optreden.

Deze zijn met name een versterking van de bijwerkingen: hartritme-stoornissen, epileptische aanvallen, extreme verwardheid en bewusteloosheid. De heropnameremmers zijn niet verslavend. De werkzaamheid van deze middelen neemt niet af na verloop van tijd.

Bloedspiegelbepaling

De hoeveelheid van de oude heropnameremmers in het bloed (de zogenaamde bloedspiegel) kan worden bepaald. Van sommige van deze middelen (imipramine, clomipramine, desimipramine en nortryptiline) is bekend welke hoeveelheid in het bloed nodig is voor een antidepressieve werking. Door de bloedspiegel van deze middelen te bepalen, kan dus onderzocht worden of er genoeg medicijn in het bloed is voor het verminderen van de depressieve verschijnselen. Dit is met name nuttig wanneer een patiënt niet duidelijk op de medicijnen verbetert en de arts wil weten of de dosis verder moet worden verhoogd.

Wanneer een patiënt wel is verbeterd maar tevens veel last van bijwerkingen heeft, komt bepaling van de bloedspiegel eveneens van pas: is de bloedspiegel te hoog dan kan deze zonder veel gevaar voor inboeten aan werkzaamheid worden verlaagd.

Voorzorgen

Liever niet gebruiken bij mensen die eerder een hartinfarct hebben doorgemaakt

met stoornissen in het hartritme
met epilepsie
met sommige vormen van glaucoom
met vergrote prostaat

Voorafgaande aan de behandeling met de oude heropnameremmers zijn in het algemeen geen bijzondere voorzorgen nodig. Als enige uitzondering geldt dat bij patiënten ouder dan 40 jaar het maken van een elektrocardiogram (hartfilmpje) ter uitsluiting van hartritme-stoornissen wordt aanbevolen. Bij patiënten met epilepsie dient lager te worden gedoseerd.

Patiënten die een hartinfarct hebben doorgemaakt kunnen beter niet met de oude heropnameremmers worden behandeld. Ook patiënten waarvan bekend is dat zij lijden aan een vergrote prostaat worden bij voorkeur met andere antidepressiva behandeld (bijvoorbeeld de nieuwe heropname remmers). Bij patiënten met glaucoom lijkt het eveneens verstandiger voor de nieuwe antidepressiva te kiezen.

De oude heropnameremmers beïnvloeden de effecten van andere medicijnen, hoewel zij er wel mee gecombineerd kunnen worden. Zo kunnen zij de hoeveelheden van antipsychotica in het bloed doen stijgen. Het effect van sommige bloeddrukverlagende middelen kan verminderen.

Lijst van oude / triclyclische middelen

Anafranil (clomipramine)
Ludiomil (maprotiline)
Nortrilen (nortriptyline)
Pertrofran (desimipramine)
Prothiaden (dosulepine)
Sarotex (amitriptyline)
Sinequan (doxepine)
Surmontil (trimipramine)
Tofranil (imipramine)
Tolvon (mianserine)
Trazolan (trazodon)
Tryptizol (amitriptyline)

Toepassingen

Manisch-depressieve stoornis zie bipolaire stoornis
Paniekstoornis en agorafobie
Depressieve stoornis
Schizoaffectieve stoornis
Sociale fobie
Dwangstoornis
Afhankelijke Persoonlijkheidsstoornis

Toepassing oude / tricyclische middelen bij paniekstoornis en agorafobie

Een toepassingsgebied voor enkele antidepressiva is de behandeling van paniekstoornissen en fobieën. Hiervoor zijn van de oude antidepressiva/ oude heropnameremmers alleen imipramine en clomipramine goed onderzocht. Net als bij de behandeling van depressies wordt hun effect pas duidelijk na 1-2 weken: dan pas zal de patiënt merken dat de paniekaanvallen minder vaak optreden, om uiteindelijk na een aantal weken bij 70% van de behandelde patiënten geheel te verdwijnen. Dit effect treedt ook op bij patiënten die last van paniekaanvallen hebben maar die niet depressief zijn. In het begin van de behandeling kunnen de paniekaanvallen in ernst en frequentie toenemen; na verloop van tijd verdwenen zij echter geheel. De aanvankelijke toename van de paniekaanvallen is dus een tijdelijk fenomeen.

Toepassing oude / tricyclische middelen bij depressieve stoornis

De oude antidepressiva/ oude heropnameremmers zijn werkzaam bij de behandeling van depressies. Na vier tot zes weken verminderen zij de depressieve verschijnselen bij 60-70% van de patiënten tot de helft. Placebo (= nepmedicijn) heeft dit effect bij ongeveer 30%.

De werkzaamheid van alle oude antidepressiva/ oude heropnameremmers is gelijk. Welke van deze middelen voor de behandeling van een depressie wordt gekozen, hangt dan ook af van de voorkeur van de arts en patiënt.

De oude antidepressiva/ oude heropnameremmers kunnen ook worden gebruikt voor het voorkomen van nieuwe depressies (hoewel dit eigenlijk alleen goed onderzocht is voor imipramine, is geen reden aan te nemen dat dit niet ook voor de andere antidepressiva geldt).

Met name bij patiënten waarbij vaak een depressie terugkeert is doorbehandeling met antidepressiva werkzaam in het voorkomen van nieuwe depressies. Terwijl zonder voortzetting van de behandeling 80% van dergelijke patiënten binnen twee jaar opnieuw een depressie krijgt, is dit met doorbehandeling met antidepressiva slechts 20%.

Toepassing oude / tricyclische middelen bij dwangstoornis

Uniek voor clomipramine (Anafranil) is dat het als enige van de oude antidepressiva/ oude heropnameremmers werkzaam is bij behandeling van dwangverschijnselen.
Imipramine, desimipramine en nortryptiline zijn dit niet. De vermindering van de dwangverschijnselen door clomipramine treedt ook op bij patiënten die niet depressief zijn.

Toepassing oude / tricyclische middelen bij afhankelijke persoonlijkheidsstoornis.

Bij de behandeling van persoonlijkheidsstoornissen spelen medicijnen een bescheiden rol. Meestal dienen zij om tijdelijk verlichting te brengen bij verschijnselen als angst en slapeloosheid of bijkomende depressiviteit.

Medicijnen dien dus niet als tegen een persoonlijkheidsstoornis maar ter ondersteuning tijdens een behandeling. Antidepressiva kunnen helpen tegen angst en somberheid. Van paniekaanvallen bij mensen met een persoonlijkheidsstoornis is aangetoond dat imipramine (een klassiek tricyclisch middel) gunstig effect heeft. Nieuwe antidepressiva kunnen net zo goed zijn maar zijn minder goed wetenschappelijk onderzocht voor deze indicatie.